Cuối cùng là nỗi khổ của sự cô độc. Những cột mốc quan trọng của đời người gồm sinh, lão, bệnh, tử, chúng ta đều chỉ có một mình, không người giúp đỡ, không chốn tựa nương. Bệnh tật hay khổ đau, sự sống hay cái chết đều chỉ do chính chúng ta trải nghiệm, không thể san sẻ hay nương tựa vào ai.
Tứ Diệu Đế được coi là cốt tủy, là xương sống của toàn bộ giáo pháp của Phật pháp. Tất cả giáo pháp của Đức Phật sau này đều là sự phát triển mở rộng dựa trên nền tảng của Tứ Diệu Đế.
Trong bối cảnh xã hội và tâm linh Ấn Độ hoang mang, bế tắc thời bấy giờ, Tứ Diệu Đế được Đức Phật giới thiệu trong lần thuyết pháp đầu tiên cho năm anh em ông Kiều Trần Như ngay sau khi thành đạo.
Đức Phật đã dạy rằng: “Nếu con người ta không hiểu rõ Tứ Diệu Đế là gì thì không có cách nào khác có thể tránh được con đường sinh tử luân hồi, không hiểu rõ Tứ Diệu Đế là gì thì sẽ không thể nào tìm được con đường để thoát ly khổ đau, trầm luân từ kiếp này sang kiếp khác”.